Die Qualitätskontrolle des endoplasmatischen Retikulums: Der retrograde Proteintransport und sein Ende im Proteasom

Das endoplasmatische Retikulum (ER), ein schlauchartiges Membransystem im Inneren jeder höheren Zelle, ist für die Sekretion von Proteinen in die Plasmamembran, das Lysosom, und in den Extrazellulärraum verantwortlich. Solche zu sezernierenden Proteine gelangen in ungefalteter Form vom Zytoplasma durch einen Kanal in der ER-Membran in das ER, wo sie gefaltet, assembliert und verpackt werden, um nun als biologisch aktive Moleküle an ihren Wirkort verschickt zu werden. Um falsch gefaltete und damit biologisch inaktive Moleküle aussortieren zu können, die andernfalls den Wirkort für "gesunde", aktive Moleküle blockieren und damit das Leben der Zelle auf das Schwerste beeinträchtigen würden, muß das ER ein Qualitätskontrollsystem besitzen, mit dessen Hilfe es falsch gefaltete Moleküle erkennt, aussortiert und vernichtet.

degradation of ER proteins

Völlig unerwarteterweise hat sich herausgestellt, daß das ER, nachdem es ein Molekül als falsch gefaltet erkannt hat, dieses entgegen dem biologischen Dogma, daß der Import in das ER eine Einbahnstraße sei, wieder durch den gleichen Kanal in das Zytoplasma zurücktransportiert. Studien an einer mutierten, falsch gefalteten Procarboxypeptidase yscY oder an einem mutierten ABC-Transporter Pdr5 zeigen, daß dem retrograden Transport eine Ubiquitinierung des Moleküls und der Abbau durch das Proteasom folgen. Diese Befunde an der Hefe lassen nun einige Krankheiten und krankmachende Prozesse verstehen. So beruht die Erbkrankheit Mukoviszidose auf dem Abbau eines mutierten "Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator" (CFTR)-Molekül, das wie Pdr5 zur ABC-Transporterfamilie gehört, und aufgrund der Mutation nicht an seinen Wirkort, die Plasmamembran gelangt, im ER zurückgehalten und dort abgebaut wird. Ferner nutzen Viren, wie der Cytomegalovirus oder der Human Immunodeficiency Virus Type I (HIV Type 1) den retrograden Proteintransport und die proteasomale Abbaumaschinerie, um Abwehrmoleküle des Wirts zu vernichten. Auch Toxine gelangen auf dem retrograden Transportweg vom ER in das Zytoplasma der Zelle, wo sie ihre zum Teil tödliche Wirkung auf die Zelle ausüben. Es ist zu erwarten, daß die Studien an Hefe zur weiteren Aufklärung von Zielmolekülen dieser Prozesse führen, auf die möglicherweise durch Pharmaka eingewirkt werden kann.

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