Neue Erkenntnisse für die Brustkrebsbehandlung mit Antiöstrogenen   >>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>

Geringeres Rückfallrisiko

Für die Behandlung von Brustkrebs hat sich der Einsatz von Antiöstrogenen wie dem Wirkstoff Tamoxifen als sehr erfolgreich erwiesen. Bei rund 30 Prozent der Patientinnen kommt es jedoch nach einer Langzeitbehandlung zu Rückfällen. Einen wesentlichen Mechanismus, der hinter dieser nachlassenden Wirksamkeit steht, konnte nun eine Arbeitsgruppe am Robert-Bosch-Krankenhaus (RBK) in Zusammenarbeit mit dem Institut für Zellbiologie und Immunologie (IZI) der Uni zeigen.

Östrogene, die wohl wichtigsten weiblichen Sexualhormone, können das Wachstum von Tumoren fördern, wenn deren Gewebe bestimmte Bindungsstellen (Rezeptoren) für Hormone aufweist. Durch den Einsatz von Antiöstrogenen wird diese wachstumsfördernde Wirkung unterdrückt. Unterstützend bei der Abwehr von Tumoren wirkt das körpereigene Immunsystem. „Ein Grund für das erhöhte Rückfallrisiko nach einer langjährigen antiöstrogenen Behandlung liegt offensichtlich darin, dass die natürliche Immunantwort des Körpers lokal in der Tumorumgebung gehemmt wird“, erläutert Prof. Cornelius Knabbe, Chefarzt der Abteilung für Labormedizin am RBK und Leiter der Arbeitsgruppe, der das Forschungsprojekt gemeinsam mit Prof. Klaus Pfizenmaier vom IZI betreut. Verantwortlich für diese Hemmung ist der so genannte „Transformierende Wachstumsfaktor Beta“ (TGF-ß), ein Protein, das die Brustkrebszellen bei andauerndem Einsatz von Antiöstrogenen vermehrt produzieren. TGF-ß hemmt nicht nur das Wachstum von Tumorzellen in frühen Stadien der Erkrankung, sondern wirkt auch direkt immunsupprimierend. Das bedeutet, dass der Tumor nicht mehr vom Immunsystem bekämpft werden kann und erneut wächst, da gleichzeitig die wachstumshemmende Wirkung des TGF-ß auf die Tumorzelle nachlässt.

Um diese Zusammenhänge zu untersuchen, führte Dr. Christian Joffroy im Rahmen seiner Dissertation bei Prof. Pfizenmaier verschiedene Zellkultur-Versuche durch. In Co-Kulturen und auch beim direkten Kontakt zwischen Tumor- und Immunzellen konnte gezeigt werden, dass die Antitumorantwort zum einen durch die Hemmung von zytotoxischen T-Zellen außer Gefecht gesetzt wird. Diese können normalerweise Krebszellen erkennen und abtöten. Andererseits entstanden vermehrt regulatorische T-Zellen, die ihrerseits die Ausbildung einer Immunabwehr der Tumorzellen unterdrücken. Alle beobachteten Effekte konnten auf die verstärkte Absonderung von TGF-ß aus den mit Antiöstrogenen behandelten Tumorzellen zurückgeführt werden. Die Experimente wurden zunächst an etablierten Brustkrebszelllinien durchgeführt und dann an frisch isoliertem Tumormaterial aus Biopsien reproduziert. Das zeigt, dass die im Experiment mit Zelllinien entdeckten Mechanismen auf die Situation beim Krebspatienten übertragbar sind.

Linkes Bild: Durch Lymphozyten abgetötete Tumorzellen (rotbraun). Die Behandlung mit Antiöstrogenen (rechts) hat zur Folge, dass die Anzahl der toten Tumorzellen nach der Lymphozyten-Tumor-Reaktion verringert ist. (Foto: Cancer Research)

Als nächstes will die Forschergruppe nach einem geeigneten Wirkstoff suchen, der diesem Mechanismus entgegenwirkt. Vorstellbar ist, das seit bereits mehr als 30 Jahren erfolgreich eingesetzte antiöstrogene Mittel „Tamoxifen“ so zu modifizieren, dass es der Immunantwort des Körpers nicht durch TGF-ß Produktion Einhalt gebietet, sondern diese vielmehr sogar stimuliert. Ein anderer Weg wäre die Gabe eines zusätzlichen Medikamentes, das simultan zur Wirkung des Tamoxifens das Protein TGF-‚ in seiner immunsuppressiven Wirkung neutralisiert.“ uk

Die Ergebnisse der Arbeitsgruppe wurden im Februar als Titelthema in der Zeitschrift Cancer Research publiziert: Christian M. Joffroy, Miriam B. Buck, Matthias B. Stope, Simone E. Popp, Klaus Pfizenmaier and Cornelius Knabbe: Antiestrogens Induce Transforming Growth Factor ‚ -Mediated Immunosuppression in Breast Cancer, Cancer Res; 70(4), 1314-1322, February 15, 2010

KONTAKT
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Prof. Klaus Pfizenmaier
Institut für Zellbiologie und Immunologie
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e-mail: klaus.pfizenmaier@izi.uni-stuttgart.de