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Hughes Fachgebiet ist die mathematische Modellierung und Computersimulation von Aufgaben in verschiedenen Ingenieurdisziplinen, vorwiegend in der Festkörper- und Strömungsmechanik. Sein akademischer Werdegang hat ihn vom Bauingenieurwesen und dem Maschinenbau bis hin zur Luft- und Raumfahrt in Austin geführt, wo er den Lehrstuhl für Computational and Applied Mathematics innehat. Dies weist bereits darauf hin, dass seine Forschung sehr stark in der Mathematik verankert ist.

Das Arbeitsgebiet von Professor Hughes ist breit und reicht von der Strukturdynamik sowie der Tragwerks- und Materialmodellierung über die Entwicklung mathematischer Methoden in der Strömungsmechanik bis hin zur Biomechanik. Erwähnt sei beispielsweise die Kooperation mit Medizinern, um bei kardio-vaskulären Erkrankungen mit patientenspezifischen Simulationen Operationsvorgänge zu optimieren, zum Beispiel durch Strömungsanalysen in Blutgefäßen für geeignete Bypassanordnungen. Auch sein übergreifender Berechnungsansatz zur Variationellen Multiskalen Methode wurde von vielen Wissenschaftlern aufgegriffen. Dies macht Hughes zum am häufigsten zitierten Wissenschaftler in seinem Fachgebiet.