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Forschung Erleben

Krebsexperten von morgen

EU fördert internationale Doktoranden-Netzwerke.
[Foto: Universität Stuttgart/ Max Kovalenko]

Etwa 1,3 Millionen Menschen sterben in der EU jährlich an Krebs. Das ist über ein Viertel aller Todesfälle. Um dem entgegenzuwirken, hat Prof. Markus Morrison, Leiter des Instituts für Zellbiologie und Immunologie, ein internationales Forschungs- und Trainingsprogramm für junge Krebsforscher initiiert. Mittlerweile ist es Vorbild
für zwei weitere Doktoranden-Netzwerke, die durch das „Marie-Skłodowska-Curie“-Programm der Europäischen Kommission mit je knapp vier Millionen Euro gefördert werden.

„Je größer unser Verständnis der zellulären Prozesse im Tumor ist, also beispielsweise darüber, warum er nicht auf die Therapie anspricht, desto besser können wir intervenieren“, sagt Markus Morrison. Seine Forschungsgruppe „Zellbiologie und angewandte Systembiologie“ beschäftigt sich mit den komplexen Signalwegen in Zellen, die darüber entscheiden, ob eine Körperzelle stirbt, oder, wie im Falle von Krebs, anfängt zu wuchern. Das ist keine Aufgabe, die ein einzelner Forscher im Elfenbeinturm lösen könnte. Deshalb setzen die EU-Netzwerke bereits in der Ausbildung der Promovierenden an. „Die Idee dahinter ist, dass junge Forscher in Kontakt mit Forschern aus anderen Ländern kommen und lernen, sowohl im akademischen als auch im klinischen und unternehmerischen Umfeld zu arbeiten“, betont der Biologe. Ziel ist es, den Horizont über Disziplin- und Kulturgrenzen hinweg für neue Lösungen in der Krebsforschung zu erweitern. In den Netzwerken werden drei Jahre lang bis zu 15 Promovierende gefördert. An jedem dieser Doktorandenprojekte sind immer eine akademische Einrichtung, eine Klinik und ein Unternehmen aus Europa oder vereinzelt auch aus Nicht-EU-Ländern beteiligt.

Die Mitglieder des Netzwerks machen an allen Stationen halt. Bis zu neun Monate sind sie daher während ihrer Förderperiode auf Reisen. „Das ist nicht wie in den klassischen Forschungskonsortien, wo ich einen Kooperationspartner bitte, eine Messung zu machen, und dann das Ergebnis zugeschickt bekomme“, sagt Morrison.

 (c) Universität Stuttgart/ Max Kovalenko
Indien, Italien, Kroatien und Bangladesch sind die heimatländer der jungen Forscherinnen und Forscher, die derzeit im Rahmen des Hautkrebs-Netwerks MelPlex am Institut für Zellbiologie und Immunologie der Universität Stuttgart arbeiten.

Fern der Heimat

Internationale Bewegung entstand auch dadurch, dass sich Masterabsolventen nur auf Projekte außerhalb ihres Heimatlandes bewerben konnten. Eine der Kandidatinnen war die Bioinformatikerin Nivetha Krishna Moorthy. „Ich habe mich sehr gefreut, als ich ausgewählt wurde, schließlich sind Marie-Curie-Doktorandenprogramme ziemlich angesehen“, erzählt die Inderin, die einen Master in Biomedizintechnik von der berühmten Sorbonne-Universität in Paris in der Tasche hat. Also packte sie die Koffer und zog Ende Januar 2018 nach Stuttgart, wo sie zeitgleich mit einer Italienerin ihre Promotion innerhalb des GLIOTRAIN-Netzwerks am Institut fürZellbiologie und Immunologie begann.

Im September 2017 gestartet, ist es das jüngste der drei Netzwerke. Die 21 Kooperationspartner aus acht Ländern haben dabei Glioblastome im Visier. Sie sind die häufigsten aller Hirntumore und zugleich die tödlichsten: Etwa 85 Prozent aller Patienten sterben trotz Therapie innerhalb von zwei Jahren. „Es ist eine riesige Herausforderung für die Forschung, aber da Hirntumore in der Bevölkerung eher selten vorkommen, war es bisher schwierig, Fördergelder zu bekommen“, erklärt Morrison das Dilemma.

Passierschein fürs Gehirn

Krishna Moorthy wird mithilfe von Computersimulationen eine gehirngängige Variante eines am Institut weiterentwickelten Wirkstoffs designen und diese dann experimentell testen. Dabei handelt es sich um einen Fusions-Antikörper, der den programmierten Zelltod der Krebszellen einleiten soll. Damit der Wirkstoff aus dem Blut in das Gehirn übergeht, will sie den Antikörper mit einem Molekül-Anhängsel ausstatten, das quasi als „Passierschein“ für die Blut-Hirn-Schranke dient.

Bei der Biotechnologie-Firma YUMAB in Braunschweig lernt Krishna Moorthy, wie man maßgeschneiderte humane Antikörper herstellt. Ihre zweite Reise wird sie an das Royal College of Surgeons im irischenDublin führen, wo sie die Verteilung des Wirkstoffs im Körper von Labormäusen untersuchen wird.„Ich denke, es gibt nach der Promotion nie wieder die Möglichkeit, so viel zu lernen. Und mit diesem Doktorandenprogramm ist das eindeutig möglich“, sagt Krishna Moorthy. „Ich kann hier Erfahrung im privaten und öffentlichen Sektor sammeln und viele Kontakte knüpfen, sodass ich mir später heraussuchen kann, wo ich arbeiten möchte“, ergänzt sie.

Krishna Moorthys Doktorvater Morrison kennt die Koordinatorin von GLIOTRAIN am Royal Collegeof Surgeons noch aus seiner eigenen Zeit in Dublin. Der gebürtige Osnabrücker hat in derselben Abteilung 13 Jahre lang geforscht und gelehrt, bevor er 2016 als Professor an die Universität Stuttgart wechselte. In Dublin hat Morrison 2014 auch das erste Doktoranden-Netzwerk MEL-PLEX ins Lebengerufen, an das die anderen beiden angelehnt sind. Darin erforschen die jungen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler bösartige Melanome, auch schwarzer Hautkrebs genannt. Diese Krebsart ist gerade unter der hellhäutigen Bevölkerung in Europa auf dem Vormarsch. 17 Partner aus elf Ländern hat Morrison für das Netzwerk gewinnen können.

Dass die EU dem Netzwerk, das noch bis November 2018 läuft, eine Förderzusage erteilt hat, war nicht selbstverständlich: „Im Bereich der Lebenswissenschaften ist der Wettbewerb sehr hoch undes gibt viele Ausschlusskriterien, warum ein Antragabgelehnt wird“, weiß Morrison, der das Hautkrebs-Netzwerk seither koordiniert. Das sich das Konzept bewährte, hat auch dafür gesorgt, dass dienachfolgenden Doktoranden-Netzwerke Förderungerhielten, ist Morrison überzeugt. Über 400 junge Forscherinnen und Forscher hatten sich seinerzeit für das MEL-PLEX-Programm beworben. Hier mag auch das Gehalt eine Rolle gespielt haben, das im Marie-Curie-Programm etwas höher ist als die hierzulande übliche Bezahlung von Doktoranden.

 (c) Universität Stuttgart/IZI
Gentechnisch hergestellte Fluoreszenz-Sonden erlauben es, Todesentscheidungen in Krebszellen in Echtzeit zu verfolgen. Dies trägt zum Verständnis der Wirksamkeit neuer Therapeutika bei. Zu sehen sind zwei menschliche Krebszellen, deren Farbumschläge und Morphologie-Änderungen auf apoptoischen Zelltod hinweisen.

Vorhersage von Haukrebs

Ziel des MEL-PLEX-Netzwerks ist es zunächst, schwarzen Hautkrebs besser zu verstehen. Dieser streut relativ früh in andere Organe und bildet dort Tochtergeschwülste. Wird er erst in diesem fortgeschrittenen Stadium entdeckt, bedeutete er für die betroffenen Patienten noch vor einigen Jahren den sicheren Tod. Mittlerweile überleben diese Patienten dank neuer Therapien zwar etwas länger, doch noch sind viele weit davon entfernt, geheilt zu werden. Die Wissenschaftler wollen daher auch neue Therapeutika weiterentwickeln und anhand von Biomarkernvorhersagen können, welchen Verlauf die Krebserkrankung nehmen oder ob der Tumor auf eine bestimmte Therapie ansprechen wird. „Wir wollen von vorneherein Patienten identifizieren, die langfristig von einer Therapie profitieren“, sagt Morrison. Allen anderen bliebe dadurch eine für sie unwirksame, dafür aber mit Nebenwirkungen verbundene Therapie erspart. „Weil die modernen Therapien immer teurer werden, würden die Kosten andernfalls jedem Gesundheitssystem das Genick brechen“, meint Morrison.

Mit solchen Vorhersagemodellen für schwarzenHautkrebs beschäftigt sich in Morrisons Arbeitsgruppe der Italiener Cristiano Guttà. Innerhalb des MEL-PLEX-Netzwerks hat er sich zunächst angesehen, ob bestimmte Eiweiße, die in der zellulären Qualitätskontrolle eine Rolle spielen, im Tumorgewebe vermehrt oder vermindert gebildet werden. „Diese sogenannte Autophagie erlaubt es den Zellen, Organellen und Proteine, die geschädigt sind oder nicht mehr gebraucht werden, zu verdauen und die Moleküle dann wiederzuverwerten“, erzählt Guttà. Bei schweren Schäden kann dies sogar dazuführen, dass sich die Zelle komplett selbst verdaut und damit umkommt.

„Ich fülle mathematische Modelle mit den Eiweiß- und klinisch-pathologischen Daten und mit Informationen, wie die Eiweiße miteinander vernetzt sind, und teste das Vorhersagepotenzial der Modelle“, erklärt der Molekularbiologe mit einem Faible für Informatik. So konnte er bestätigen, dass bei Patienten die Krebserkrankung schneller voranschreitet, wenn die Selbstverdauung der Zellen im frühen Krankheitsstadium herunterreguliert ist. Das statistische Wissen, um die Proteindaten auszuwerten, hat Guttà sich bei der Firma Oncomark in Dublin angeeignet, einem Spezialisten für Krebs-Biomarker. Dort hat er im vergangenen Jahr zwei Monate verbracht.

„Austausch von Wissen ist gewaltig“

Zurzeit will Guttà zusammen mit Pathologen der Uniklinik Bern zwei weitere Proteine des Autophagie-Weges in Tumorbiopsien quantifizieren. „Hierbei bekomme ich Einblick, wie die Daten, die ich nutze, produziert werden – von der Probenentnahme bis zur Datensammlung“, freut sich Guttá. „Gleichzeitig brauchen die Schweizer jemanden, der ihnen Systembiologie nahebringt: Es ist ein gewaltiger Austausch von Wissen und Expertise.“ Später will sich Guttà die Protein-Signatur von fortgeschrittenen Hauttumoren vornehmen. Denn es gibt Hinweise, dass das Recycling-Programm der Zelle den Krebs in diesem Stadium eher befeuert.

Außer Guttà arbeiten noch eine Kroatin und ein Kollege aus Bangladesch innerhalb des Hautkrebs-Netzwerks am Institut für Zellbiologie und Immunologie. „Am Mittagstisch triffst du die ganze Welt. DiesenSchmelztiegel der Kulturen sehe ich überall in der Wissenschaft“, schwärmt Guttà. Alle sechs Monate treffen sich die Doktoranden eines Netzwerks, entweder um ihre Ergebnisse zu präsentieren, oder um Fortbildungskurse zu besuchen, die Morrison koordiniert. „Wann immer wir uns treffen, ist es so, als ob wir uns schon immer gekannt hätten. Du hast eine Arbeitsgruppe hier und eine zweite quer durch Europa, in denen du dein Projekt diskutierst und zu neuen Ideen kommst“, sagt Josip Skoko.

Wie Guttà erforscht auch Skoko schwarzen Hautkrebs. Er ist Mitglied im dritten Netzwerk TRAINERS, das ein befreundeter Wissenschaftler Morrisons im irischen Galway koordiniert. Der Kroate Soko ist gemeinsam mit Morrison von Dublin nach Stuttgart gekommen. In TRAINERS, das von 2015 bis 2019 läuft, befassen sich die Doktoranden allgemein mit der Qualitätskontrolle von Proteinen in Zellen, die in verschiedenen Erkrankungen gestört sein kann. Bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson oder Alzheimer etwa werden fehlgefaltete Proteine nicht mehr abgebaut und verklumpen, sodass Nervenzellen absterben. Bei Krebswollen die Forscher genau diesen Effekt erzielen, indem sie den Abbau von Eiweißen blockieren. Diese Eiweiß-Vermüllung leitet letztlich den Zelltod der Krebszellen ein.

Müllüberfrachtung killt Krebszellen

Für Blutkrebs sind Hemmstoffe der Proteinabbauzentrale in der Zelle, dem Proteasom, bereitszugelassen. Skoko hat festgestellt, dass auch Hautkrebszellen absterben, wenn er sie mit dem Wirkstoff behandelt. Vorher senden die Zellen aber noch Signale aus, die zusätzlich die körpereigene Immunabwehr gegen den Krebs in Stellung bringen. „Wir hoffen, dass ein Proteasom-Blocker den Erfolg bisheriger Immuntherapien oder zielgerichteter Therapien bei Hautkrebs verbessern kann, da eine Immunantwort bei ersterer verzögert eintritt und der Tumor gegen zielgerichtete Therapien schnell Resistenzen entwickelt“, sagt der Biologe.

Doch damit gibt sich Skoko nicht zufrieden: Er will den durch Proteasom-Blocker angestoßenen programmierten Zelltod sowie die Aktivierung des Immunsystems weiter steigern, indem er nach Schlüsselproteinen innerhalb der Protein-Qualitätskontrolle sucht und diese gezielt ein- oder ausschaltet. Eine der Fragen ist, wie stark die Immunbotenstoffe, die die behandelten Hautkrebszellen daraufhin ausschütten, das Immunsystem aktivieren. Dazu will er zunächst einmal bei einer Außenstelle des Diagnostikunternehmens Randox in Irland alle ausgeschütteten Immunbotenstoffe mithilfe von Biochips detektieren. Mit diesen Ergebnissen im Gepäck wird er dann zu den Experten für immun getriggerten Zelltod an der Katholischen Uni Leuven in Belgien reisen.

Zukunftsperspektiven

Wie es nach der Doktorarbeit weitergeht? „Mal sehen, vielleicht werde ich als Postdok in einem Land arbeiten, in dem ich vorher noch nicht war“, überlegt Skoko. „Das Wichtigste ist, dass ich durch das Netzwerk von Stellenausschreibungen und neuen Forschungsprojekten erfahre, noch bevor sie öffentlich sind“, ergänzt er. „Auch für uns als Forschungsstandort ist es wichtig, Netzwerke zu knüpfen“, sagt Institutsleiter Morrison. Die Doktoranden bringen einerseits Wissen mit, das am Institut noch nicht vorhanden ist, andererseits sind sie Botschafter der Universität Stuttgart. „Wenn unsere Kooperationspartner sehen, dass die Doktoranden, die wir zu ihnen schicken, tiptop ausgebildet sind, werden wir als Institut deutlich attraktiver für weitergehende Kooperationen“, ergänzt er. Die Doktoranden-Netzwerke sind also ein Gewinn für beide Seiten.
Helmine Braitmaier

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Andrea Mayer-Grenu

Wissenschaftsreferentin; Forschungspublikationen