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Prof. Volker Jäger - Arbeitsgebiete

Arbeitsgebiet: Stereoselektive Organische Synthese von Naturstoffen und Wirkstoffen
mit nicht-natürlichen Strukturen

A. Allgemeines

Die Mehrzahl der organischen Naturstoffe weist mehrere Stereozentren auf, d. h. Kohlenstoffatome, die mit vier verschiedenen Resten verbunden sind. Im allgemeinen sind bei n Stereozentren zwei Reihen optisch aktiver Verbindungen möglich, die sich räumlich wie Bild und nicht-deckungsgleiches Spiegelbild verhalten - "Chiralität", rechte Hand/linke Hand-Beziehung - wobei je 2n-1 Strukturen mit unterschiedlicher relativer Konfiguration (Anordnung der je vier Reste im Raum) auftreten. So wie die Natur in der Regel mit Hilfe von Enzymen nur eine Reihe bzw. ein einziges Stereoisomeres herstellt, so ist oft nur eine dieser Verbindungen an stofflichen Umwandlungen in lebenden Organismen beteiligt. Derartige Selektivität gilt häufig auch für nicht- natürliche Strukturen, die z. B. als Wirkstoffe in der Medizin oder im Pflanzenschutz eingesetzt werden; sie haben oft höhere Stabilität bzw. stärkere oder selektivere Effekte als die natürlichen Vorbilder.

Von den vielen hochaktuellen Klassen solcher Wirkstoffe interessieren uns besonders "einfache", niedermolekulare Verbindungen mit Aktivität gegen Tumor-Wachstum, bezüglich Glycosidase-Hemmung (Abbau und Umbau von Zuckern/ Oligosacchariden) sowie mit Wirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS). Wir beschäftigen uns deshalb zum einen mit Grundlagenforschung, die die Entwicklung einfacher, vielseitig verwendbarer Bausteine sowie neuer, stereoselektiver Methoden für derartige Verbindungsklassen verfolgt. Zum anderen ist die Anwendung dieser neu erarbeiteten Methoden für ergiebige Synthesen natürlicher und vor allem von "verbesserten", unnatürlichen Wirkstoffen ein Hauptziel.

Beispiele für diese Zielsetzungen bzw. Synthese-Produkte sind in Abb. 1 zusammengestellt.

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Abb.1. Durch neue Synthesewege erhaltene niedermolekulare Wirkstoffe

A Anisomycin (starke Antitumor-Aktivität, inhibiert Protein-Synthese an 60S-eukaryotischen Ribosomen), B L-Acosamin (Glycon-Teil des vielverwendeten Anti-Tumor-Mittels Epirubicin), C Muscimol (ZNS-aktives Halluzinogen des Fliegenpilzes, toxischer Agonist des Neurotransmitters GABA), D (N-Benzyl-1,5-desoxa-galactopyranosylamin, synthetisch, stärkster bekannter Inhibitor von b-D-Galactosidasen; Einsatz als Medikament bei genetisch bedingter Milchzucker-Unverträglichkeit von Säuglingen und Erwachsenen ist derzeitig ein interdisziplinäres Forschungsprojekt im Landesforschungsschwerpunkt- Programm), E Phenylisoserin (Seitenkette der hoch-aktiven Antitumor-Mittel Taxol und Taxotere), F Goniofufuron (Anti- tumor-Aktivität, Naturstoff in Goniothalamus-Spezies in Thailand).

Für die Synthese dieser und anderer Wirkstoffe sind mehrere stereoselektive Routen gefunden worden. Als Konzept dient, weitgehend ausgearbeitete Bausteine aus Zuckern wie Glucose, aus Aminosäuren oder anderen Naturstoffen wie Weinsäure, Äpfelsäure nach einem Baukastenprinzip in "konvergenter Synthese" hoch-selektiv unter Neubildung von Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindungen und Aufbau neuer Stereozentren zu verknüpfen. Die hierfür gefundenen und weiter bearbeiteten Schlüsselschritte sind: 1,3-Dipolare Cycloadditionen von Nitriloxiden und Nitronen sowohl inter- wie intramolekular; Nitroaldol-Addition[1]; Addition von Metallorganylen an a-Alkoxy-Imine, -Iminium-Salze, -Isoxazolinium-Salze und -Nitrone; palladium(II)-katalysierte Oxy- und Amidocarbonylierungen[2]; [2+2]-Cycloadditionen von Ketenen mit a-Alkoxy-Iminen zu b-Lactamen[3]; Retro-Cope-Cyclisierungen; [4++2]-Cycloadditionen von N-Acyliminium-Derivaten; halogen-induzierte Cyclisierungen ungesättigter Kohlenhydrat-Abkömmlinge.

[1] "Synthesis of iminopolyols via Henry reaction: a short route to the a-mannosidase inhibitor 1,4-dideoxy-1,4-imino- D-mannitol and to amino analogues"
Kieß, F.-M.; Poggendorf, P.; Picasso, S.; Jäger, V. J. Chem. Soc.,Chem. Commun. 1998, 119-120.
[2] "Halocyclization of Unsaturated Aminopolyols. Synthesis of 1,4-Iminoglycitols as Potential Glycosidase Inhibitors"
Hümmer, W.; Dubois, E.; Gracza, T.; Hasenöhrl, T.; Jäger, V. Synthesis 1997, 634-642.
[3] "Glycono-1,3-lactams, Xylo Series: Stereoselective Access by [2+2] Cycloaddition, Exploratory Transformations, and Discovery of a New, Highly Selective Inhibitor of Glucoamylases"
Krämer, B.; Franz, T.; Picasso, S.; Pruschek, P.; Jäger, V. Synlett 1997, 295-297.