Der Einfluß von UVB auf das Transkriptionsverhalten von NFkB

UV stellt einen äußerst komplexen Stimulus für die Zelle dar, da es in der Lage ist, eine Vielzahl molekularer Zielstrukturen zu beeinflussen. UV induziert nicht nur DNA-Schäden sondern auch eine direkte, Ligand-unabhängige Aktivierung von Todesrezeptoren z.B. CD95 [1]. Wir konnten zeigen, dass die UV-induzierte Rezeptoraktivierung mit einer Veränderung des Zytoskeletts und der Zellmorpholiogie einhergeht, indem es eine Depolymerisierung der Aktinfilamente, und dadurch die Multimerisierung der membrangebundenen Todesrezeptoren auslöst] [2]. Eine weitere Arbeit wies nach, dass UV-Bestrahlung die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies im Zytoplasma zur Folge hat. Diese zerstören das mitochondriale Membranpotential, was in der Freisetzung von Cytochrom c aus den Mitochondrien resultiert und weitere apoptotische Wege in der Zelle aktiviert [3]. Alle drei UV-vermittelten Auslöser tragen so in voneinander unabhängiger aber essentieller Weise an der Exekution des vollständigen Apoptoseprogramms bei, was wir durch selektive Inhibierung jedes einzelnen Signalweges beweisen konnten [3,,5]. Die Tumorselektivität des Todesliganden TRAIL konnte für das Keratinozytensystem nachgewiesen werden. Es zeigte sich jedoch, dass sensitive transformierte Keratinozyten nach eine Kostimulation mit dem Entzündungsmediator Interleukin 1 (IL-1) resistent gegenüber TRAIL-induzierter Apoptose wurden [6]. Das gleiche Phänomen wurde für CD95-vermittelte Apoptose beobachtet. Diese Resistenz gegenüber Rezeptor-induzierter Apoptose wird durch eine IL-1-abhängige Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFkB ausgelöst. Die Aktivierung von NFkB durch IL-1 führt jedoch nicht zu einer Verminderung sondern sogar zu einer Verstärkung des UV-induzierten Zelltodes [7]. Im Gegensatz dazu kann das immunmodulatorische Zytokin IL-12 UV-induzierte Apoptose über eine Induktion der DNA-Reparatur reduzieren [8]. Der Einfluss von verschiedenen Interleukinen auf die Apoptose scheint somit sehr spezifisch aber auch sehr variabel zu sein. Im Fall von IL-1 kann das folglich aktivierte NFkB also sowohl anti- als auch proapoptotisch wirken und dürfte daher eine Schlüsselrolle in der Regulation programmierten Zelltodes spielen. Daten aus Gene-Chip-Analysen geben deutliche Hinweise darauf, dass eine NFkB-abhängige differentelle Genregulation hierbei eine wichtige Rolle spielt und durch die selektive Induktion bzw. Unterdrückung pro- bzw. antiapoptotischer Gene massiv in das apoptotische Geschehen in der Zelle eingreift. Der TRAF-Familie (tumor necrosis factor receptor-associated factor) kommt in disem Zusammenhang eine besondere Bedeutung zu. Diese Adapterproteine der TNF-R1 sind an sowohl pro- als auch anti-apoptotischen Signaltransduktionskaskaden beteiligt und befinden sich in einem bestimmten Gleichgewicht zueinander bzw. mit anderen Adaptorproteinen. Eine Störung dieses Gleichgewichts wirkt sich erheblich auf die Sensitivität der Zelle gegenüber einem apoptotischen Reiz aus. Bei einer Kostimulation von Zellen mit IL-1 und UVB werden TRAF-1, -2, und -6 Proteine ebenfalls NFkB abhängig reprimiert, wodurch es zu einer additiven Apoptoseinduktion ausgehend von TNF-R1 kommt [9].