Das Proteasom: seine Struktur und Funktion

Früher nahm man an, daß die Zelle eine stabile Einheit sei. Man konnte sich nicht vorstellen, daß die Werkzeuge der Zelle, die Proteine, wieder abgebaut werden könnten, da ihre Synthese eine sehr große Energiemenge benötigt. Man glaubte, die Zelle ginge ökonomisch mit ihrer Energie um. Mittlerweile weiß man, daß die Zelle für Regulationsvorgänge eine enorme Menge an Energie ausgibt, so auch für den Abbau von Proteinen zu Regulationszwecken.
pathways of protein degradation
Während das Lysosom (in der Hefe: die Vakuole) als membranumschlossenes, intrazelluläres proteinabbauendes Kompartiment erkannt wurde, welches mit einer Vielzahl unspezifischer Proteinasen Proteine, insbesondere unter Hungerstreßbedingungen, unselektiv zur Gewinnung von Aminosäuren und damit zur Herstellung von Energie und Glucose abbaut, wurde das Proteasom als ein hochselektiver, im Zytoplasma und im Zellkern lokalisierter Proteinasekomplex gefunden. In den Arbeitsgruppen von Dr. Wolfgang Heinemeyer und Dr. Wolfgang Hilt werden Struktur und Funktionen dieses hochmolekularen Enzymkomplexes untersucht. So konnte gezeigt werden, daß das Proteasom aus zwei komplexen Teilkomponenten besteht, dem zylindrischen 20S Kernpartikel (oder auch 20S Proteasom) sowie einem 19S Cap-Partikel, der an die Enden des 20S Kernpartikels andockt. Der Gesamtkomplex, das sogenannte 26S Proteasom, wird als die biologisch aktive Einheit innerhalb der Zelle angesehen. Der 20S Kernkomplex des Proteasoms besteht selbst wieder aus insgesamt 28 Untereinheiten, wobei zwei Typen von Untereinheiten, α und β genannt, eine zylindrische Struktur mit vier Ringen ausbilden. Jeweils sieben verschiedene α-Untereinheiten und sieben verschiedene β-Untereinheiten bilden einen heterodimeren Komplex des Typs α7β7β7α7 aus.
proteasome unrolled
Der Enzymkomplex besitzt drei verschiedene katalytische Aktivitäten: eine Chymotrypsin-ähnliche, eine Trypsin-ähnliche und eine Peptidylglutamylpeptid-spaltende Aktivität. Es konnte gezeigt werden, daß drei verschiedene β-Untereinheiten für die drei verschiedenen Aktivitäten des Enzymkomplexes verantwortlich sind. Die "aktive", katalytisch wirksame Aminosäure in allen drei β-Untereinheiten ist ein aminoterminales Threonin. Vieles deutet darauf hin, daß abzubauende Proteine in entfalteter Form durch die öffnung des 20S-Proteasomzylinders "getrieben" werden, wo sie dann durch die zwei mal drei aktiven Zentren in Peptide zerschnitten werden. Die notwendige Entfaltung eines Proteins zu seinem Abbau ist ein Grund für die hohe Spezifizität des Enzymkomplexes. Es wird angenommen, daß der 19S Cap-Komplex für das Erkennen, und zumindest teilweise, für das Entfalten und das "Treiben" durch den 20S Zylinder des Proteasoms verantwortlich ist. Die Erkennung abzubauender Proteine erfolgt in den allermeisten Fällen durch eine Modifikation der Proteine durch Polyubiquitinierung. Hierbei wird das 76 Aminosäuren große Protein Ubiquitin in Form einer baumähnlichen Struktur über ein aus mehreren Komponenten bestehendes Enzymsystem (E1, E2, E3) an das abzubauende Protein gehängt.

Es hat sich herausgestellt, daß das 26S Proteasom essentiell für das Leben der Zelle ist und die Aufgabe hat, eine Vielzahl von Proteinen auf bestimmte Signale hin abzubauen. Dieser dann eintretende Proteinabbau ist für die Zelle lebensnotwendig. So werden auf bestimmte Signale hin metabolische Enzyme, Transkriptionsfaktoren oder auch den Zellzyklus regulierende Proteine wie Zykline, CDK-Inhibitoren oder Zellzyklusregulatoren abgebaut.

Diese Funktionen machen das Proteasom zu einem zentralen Schalter innerhalb der Zelle. Als dieser und insbesondere auch wegen seiner Funktionen im Zellzyklus wird das Proteasom als ein mögliches Zielmolekül für die Therapie verschiedener Krankheiten, u.a. des Krebses, angesehen.

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